Auto-diagnostic et auto-traitement du paludisme dans les populations isolées et mobiles de l’Amazonie : résultats de Malakit, un projet international multicentrique de recherche interventionnelle*

// Self-diagnosis and self-treatment of malaria in hard-to-reach and mobile populations of the Amazon: results of Malakit, an international multicentric intervention research project

* Ce texte est une adaptation en français de l’article : Douine M, Lambert Y, Galindo MS, Mutricy L, Sanna A, Peterka C, et al. Self-diagnosis and self-treatment of malaria in hard-to-reach and mobile populations of the Amazon: Results of Malakit, an international multicentric intervention research project. Lancet Reg Health Am. 2021;4:100047.

Introduction

Le paludisme est endémique en Guyane, mais son incidence a fortement baissé ces dernières années, passant de plusieurs milliers de cas par an dans les années 2000, à 153 en 2020 ¹. Si les populations locales du Haut-Maroni et du Bas-Oyapock restent touchées, la pression parasitaire est majeure sur les sites d’orpaillage illégaux où vivent une dizaine de milliers d’orpailleurs clandestins (appelés garimpeiros), pour la grande majorité originaires du Brésil ². Pratiquant une activité illégale, dans un territoire protégé, en situation irrégulière, dans des zones reculées et ciblées par des opérations de police, cette population a difficilement accès aux soins ^3,4. L’utilisation massive de médicaments issus du marché noir (52% des orpailleurs lors du dernier épisode de paludisme), et contenant souvent des dérivés de l’artémisinine (90% des antipaludiques achetés), suscite des inquiétudes quant au risque d’émergence de souches de P. falciparum résistantes à l’artémisinine ^5,6,7. En outre, la mobilité des garimpeiros augmente le risque de propagation du paludisme dans la région, avec le risque de réintroduction ou la récurrence d’épidémies dans des zones où le paludisme était contrôlé. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) vise à réduire l’incidence et la mortalité du paludisme de 90 % entre 2016 et 2030 ⁸. Pour y parvenir, toute personne exposée au paludisme devrait avoir accès à un diagnostic et à un traitement dans les 48 heures. Pour les populations mobiles, isolées ou transfrontalières, comme les garimpeiros, cela représente un défi de taille car les mines se trouvent jusqu’à cinq jours de marche ou de pirogue des centres de santé. Face à des problèmes réglementaires, géographiques, politiques et sécuritaires, la prise en charge des cas de paludisme directement sur les sites d’orpaillage illégal par des professionnels de la santé, ou des agents de santé communautaire, ne peut être mise en œuvre en Guyane ^9,10. De nombreuses discussions entre les institutions de santé et les partenaires scientifiques de Guyane, du Brésil et du Suriname ont abouti au projet Malakit. Ce projet est basé sur la distribution de kits d’auto-diagnostic et d’auto-traitement du paludisme, un changement de paradigme par rapport à la détection passive ou active et au traitement des cas par des professionnels de santé. Les orpailleurs étant une population mobile à travers le plateau des Guyanes, des sites de distribution des kits ont été mis en place dans des zones stratégiques de passage aux frontières Brésil-Guyane et Suriname-Guyane. Un partenariat technique et opérationnel a été mis en place avec le Brésil et le Suriname, impliquant des équipes de recherche, des organisations à but non lucratif ainsi que les autorités sanitaires des pays concernés ¹¹.

Cette nouvelle stratégie a été mise en œuvre en tant que projet de recherche interventionnelle afin d’évaluer son efficacité, la réceptivité des participants et la sécurité. Cet article détaille les principaux résultats de ce projet de deux ans.

Matériel et méthodes

Schéma de l’étude

Malakit est une étude interventionnelle internationale et multicentrique en partenariat avec le Brésil et le Suriname dont le promoteur est le centre hospitalier de Cayenne. Le schéma quasi expérimental, est basé sur :

L’étude dite « post-intervention » n’a donc pas été réalisée stricto sensu après l’intervention, mais en fin d’intervention, afin d’assurer une continuité par les autorités sanitaires en cas de résultats favorables.

Population de l’étude

La population cible de l’étude était constituée des personnes travaillant sur les sites d’orpaillage illégal de Guyane, quelle que soit la nature de leur activité (vendeur, cuisinier, orpailleur...), estimée autour de 10 000 personnes ¹³.

L’intervention

Les inclusions dans l’intervention Malakit et les visites de suivi ont été réalisées d’avril 2018 à mars 2020 dans les cinq sites d’inclusion situés au niveau des zones de passage transfrontalier (figure 1). Sur chacun de ces sites, des médiateurs issus de la communauté des orpailleurs ont été embauchés et formés spécifiquement au projet (règles de la recherche, paludisme, transfert de compétences aux orpailleurs… ¹¹) pour la distribution des kits avec formation et le recueil de données. Un kit Malakit contenait trois tests de diagnostic rapide (TDR), à savoir CareStart™ Malaria pLDH (Pan), plus un traitement complet composé d’artéméther-luméfantrine 20 mg/120 mg (AL) et d’une dose unique de primaquine (15 mg) pour diminuer la transmission de P. falciparum ¹⁴. Le kit était remis aux participants après la signature d’un consentement éclairé et une formation d’environ quarante minutes sur l’utilisation du kit, notamment en réalisant un TDR sur eux-mêmes devant le médiateur. Des outils de formation, tels que des vidéos, des dessins et une application smartphone, ont été développés pour améliorer la bonne utilisation des kits par les participants ^11,15. Un suivi passif a ensuite été proposé, les participants revenant à leur convenance après avoir utilisé, perdu ou donné le kit pour en obtenir un nouveau ¹¹. Lors de ces visites de suivi, des questionnaires évaluaient la bonne utilisation du kit. Le principe de l’intervention Malakit a été précédemment publié en détail, ainsi que sur le site web du projet ^{(1) 10,11,16,17}.

Objectifs et critères d’évaluation

Le tableau 1 décrit les objectifs, les critères d’inclusion, le recueil des données, et les indicateurs principaux et secondaires du projet Malakit.

L’objectif principal du projet Malakit était d’évaluer si la stratégie avait conduit à l’augmentation de la proportion de comportements appropriés en cas de symptômes de paludisme, défini comme l’utilisation d’une ACT (Artemisinin-based combination therapies) validée par l’OMS, et après un test de paludisme positif, soit en utilisant un kit Malakit, soit en se tournant vers le système de santé. Cet objectif a été évalué par les enquêtes pré et post-intervention.

Le dernier épisode de paludisme déclaré était classé avant ou après la mise en place de Malakit ¹⁸. Le comportement lors du dernier épisode de paludisme était évalué par la question « Qu’avez-vous fait lors de votre dernier épisode de symptômes de paludisme ? ».

Les objectifs secondaires du projet (détaillés dans le tableau 1) étaient d’évaluer la couverture de l’intervention, les modifications de l’observance aux antipaludiques, les connaissances et pratiques d’utilisation du kit, l’impact sur l’épidémiologie du paludisme (prévalence et incidence) et la sécurité des participants.

Sécurité de l’intervention

Un processus de collecte des données a été mis en place pour surveiller les événements indésirables potentiels à partir des centres de santé de Guyane et des questionnaires aux participants (processus de collecte des données ¹⁸).

Un comité indépendant de surveillance de la sécurité des participants (DSMB : Data Safety Monitoring Board) a été créé pour conseiller le promoteur sur la sécurité de l’intervention pendant le projet. Les quatre experts internationaux du paludisme du comité se sont réunis annuellement pour évaluer les données et les rapports produits par l’équipe de coordination du projet.

Analyse

Les variables catégorielles ont été présentées sous forme de fréquences et de proportions, et les variables continues sous forme de moyenne et d’écart-type ou de médiane et d’écart interquartile. Les comparaisons ont été effectuées à l’aide du test du Chi2 ou du test de Student, respectivement.

Les données recueillies lors des visites de suivi dans l’intervention Malakit ont été utilisées pour évaluer l’utilisation appropriée du kit. Certains participants ont rapporté plusieurs événements d’utilisation du kit : l’indicateur d’utilisation correcte du kit a donc été calculé par participant et par événement d’utilisation du kit. Pour chaque participant, le premier événement d’utilisation du kit de la visite la plus récente a été sélectionné afin de garantir que le participant avait un kit complet avant utilisation. L’analyse « en conditions réelles d’utilisation » a porté sur les participants pour lesquels il n’y avait pas d’éléments mettant en doute la sincérité des données (commentaires du médiateur, délai très court ou discordances entre deux visites de suivi). Cette analyse a été privilégiée car considérée comme un meilleur reflet des pratiques des participants. Une deuxième analyse « per protocole », plus stricte, a exclu les participants pour lesquels le mésusage du kit trouvait une explication légitime : kit détruit ou incomplet, arrêt du traitement suite à un effet indésirable ou consultation d’un professionnel de santé suite à un test positif.

Pour les données transversales, la comparaison de l’indicateur principal avant et après l’intervention, était basée sur l’odds ratio calculé par régression logistique inconditionnelle univariée.

Une analyse par série temporelle interrompue (ITS) a été réalisée pour évaluer l’impact de l’intervention sur les cas de paludisme importés de Guyane par le Suriname et le Brésil durant cette période ¹⁹. L’analyse a porté sur le nombre mensuel de cas de paludisme notifiés aux systèmes de surveillance du Brésil et du Suriname pour la période janvier 2015-mars 2020. La température moyenne mensuelle à Cayenne a été utilisée comme proxy climatique régional pour tenir compte de la saisonnalité. Le modèle ITS a été construit comme une régression linéaire par segments, avant et après l’intervention Malakit, sans effet immédiat de l’intervention. Les erreurs standard ont été ajustées pour tenir compte de l’autocorrélation et l’hétéroscédasticité des données temporelles.

Les données ont été analysées en utilisant Stata13^® et R^® (v4.0.2) avec RStudio^® (v1.3.1056-1). Les valeurs p bilatérales <5% ont défini la signification statistique.

Éthique et réglementation

Chaque participant a donné son consentement écrit après avoir reçu des informations claires et appropriées. Des autorisations des comités d’éthique des pays, où le projet a été mis en œuvre ont été obtenues (tableau 1). Le projet a fait l’objet d’une déclaration Cnil normale le 24 mai 2018 (N° 2188949v0) pour l’analyse des données conformément au Règlement général sur la protection des données. L’étude a été enregistrée sur clinicaltrials.gov sous le numéro NCT03695770.

Résultats

Population de l’étude

Au cours des deux ans d’intervention (2018-2020), 4 766 kits ont été distribués à 3 733 participants. Ce sont 1 098 personnes qui ont été incluses dans les enquêtes pré ou post-intervention ¹⁸ (figure 2). Les échantillons étaient similaires : les participants étaient principalement originaires du Brésil (96%), avec un âge médian de 38 ans, travaillant depuis dix ans dans l’orpaillage (tableau 2). Dans l’enquête post-intervention, 64,8% (intervalle interquartile (IQQ): [60,6-69,0]) des participants avaient déjà entendu parler du projet Malakit, dont 46,1% [40,6-51,6] d’inclus. Ainsi, nous avons estimé à partir de cet échantillon indépendant de l’intervention que 29,7% (149/499) [25,7-33,7] de la population cible avait été incluse dans l’intervention fin 2019.

Comportements en cas de symptômes de paludisme et utilisation des kits

Dans les études avant-après, le comportement approprié rapporté (utilisation d’un kit Malakit ou recours au système de santé) en cas de symptômes de paludisme est passé de 54,2% (444/819) à 68,1% (62/91) : OR=1,8 (IC95%: [1,1-3,0]) (figure 3). L’observance globale au traitement antipaludique ne semblait pas différente avant-après l’intervention (590/745, soit 79,2% contre 67/82, soit 81,7%, avec p=0,593). Cependant, l’observance globale était similaire entre les participants ayant reçu des soins dans un centre de santé (397/434, soit 91,5%), ou ayant utilisé un kit Malakit (27/33, soit 81,8%) (p=0,125), et elle était plus faible lorsque le participant utilisait des médicaments du marché noir (233/360, soit 64,7%, avec p<0,001).

Dans les enquêtes post-intervention, les participants étant précédemment inclus dans l’intervention Malakit ont montré une bonne capacité à refaire et interpréter les résultats des TDR : 85,1% étaient capables de le faire correctement tout seuls (tableau 3). Cependant, leur connaissance du traitement n’était pas aussi bonne : seuls 53,4% de ces participants étaient capables de réexpliquer correctement les modalités de traitement du paludisme.

Au cours de l’intervention Malakit, parmi les 631 participants revus lors des visites de suivi, 223 ont déclaré avoir utilisé un kit pour eux-mêmes au moins une fois (tableau 4, figure 3). Parmi eux, 71,7% [65,8-77,7] ont rapporté une utilisation correcte du kit : 71,1% [64,2-78,0] ont correctement pris le traitement après un TDR positif, et 79,2% [68,3-90,2] des personnes avec un TDR négatif n’ont pas pris le traitement (analyse « en conditions réelles d’utilisation »). L’analyse « per protocole » retrouve des résultats comparables : 72,7 [66,8-78,6] de bonne utilisation du kit. La bonne observance globale était de 69,4% [62,5-76,3]. L’état de santé perçu après l’utilisation d’un kit Malakit était « bien meilleur » selon 89,2% des participants qui avaient déclaré un TDR positif.

Impact sur l’épidémiologie du paludisme

Les enquêtes pré et post-intervention ont montré que la prévalence de Plasmodium sp. en PCR a diminué entre 2015 et 2019 (de 22,3% à 5,3%) chez les garimpeiros inclus le long du fleuve Maroni (frontière avec le Suriname) et, de manière moins nette, chez ceux inclus le long du fleuve Oyapock (frontière avec le Brésil) (de 3,9% en 2018 à 2,5% en 2019) (figure 3). Dans le même temps, la proportion de P. falciparum a diminué sur les deux frontières au profit d’une large prédominance de P. vivax.

Le modèle ITS estime une prévention de 42,9% (IC95% brut: [23,4-54,4], IC95% ajusté: [10,3-58,1]) des cas de paludisme notifiés au Brésil et au Suriname en provenance de Guyane dans la période de mise en place du projet Malakit (figure 4).

Données de sécurité

Aucun événement indésirable grave n’a été signalé ¹⁸. La circulation des kits en dehors de l’étude Malakit était limitée. Parmi les participants de Malakit, 1,1% avaient déjà acquis un kit avant l’inclusion. Le coût déclaré d’une vente sur le marché noir d’un kit Malakit a été stable tout au long du projet (en moyenne 2,6 g d’or (environ 80 euros pour un kit Malakit complet).

Discussion

Cette étude montre que, pour des populations spécifiques vivant dans des zones très isolées et non accessibles aux services de santé, l’auto-diagnostic et l’auto-traitement du paludisme sont une solution envisageable. Associée à une formation adaptée et à la distribution gratuite de tests et de médicaments, cette solution permet d’améliorer la prise en charge du paludisme. L’intervention était sûre et a participé à la réduction de l’incidence du paludisme dans la région.

Limites de l’étude

L’indicateur principal et certains indicateurs secondaires étaient déclaratifs et sujets à des biais : (i) de réponse attendue (potentiellement sous-déclaration de vente ou de mauvaise utilisation des kits) ; (ii) la surreprésentation des personnes soucieuses de leur santé ; et (iii) biais de mémoire concernant le dernier épisode de paludisme. Les événements indésirables peuvent avoir été sous-déclarés par les centres de santé, les médiateurs et les participants. Les biais ayant été considérés comme identiques avant et après la mise en œuvre de la stratégie, il était légitime d’interpréter les différences observées. Une définition stricte de l’utilisation correcte du kit a été décidée afin de contrebalancer le biais de déclaration (tableau 1).

Une stratégie de promotion de la santé rigoureuse et efficace

La participation de près d’un tiers de la population étudiée à l’intervention Malakit suggère que cette stratégie correspond à un réel besoin et est une solution appropriée. En effet, les orpailleurs sont des personnes vivant dans des conditions précaires et hostiles, mais qui ont un fort désir d’être responsabilisées dans la gestion de leur santé ¹³. L’approche de santé communautaire avec des médiateurs appartenant à la même communauté a renforcé la confiance des participants pour la formation et la collecte de données ²⁰.

Malgré le faible niveau d’éducation des orpailleurs (50% d’entre eux ne sont jamais allés à l’école ou ont arrêté au niveau élémentaire ²), l’éducation à la santé avec la création d’outils de formation spécifiques utilisant une approche participative et la formation des participants par des médiateurs dans leur propre langue se sont avérées très utiles ^11,15 : la proportion d’utilisation correcte du kit était de 71,7% avec une définition stricte. La proportion de bonne observance semble cohérente avec la littérature, qui montre que l’observance tend à être plus élevée lorsque le consentement éclairé a été recueilli au moment de l’obtention du médicament ou lorsqu’un test de diagnostic a été obtenu – facteurs réunis dans la stratégie Malakit ²¹.

Ce projet de promotion de la santé au sens de rendre un environnement favorable à la santé en la rendant possible (gratuité des soins et des médicaments, mise en place de formation adaptée…) a montré son efficacité par une évaluation rigoureuse basée sur un design pragmatique adapté à la réalité complexe du terrain. Un recueil de données via des outils de collecte créés spécifiquement avec monitoring en temps réel, la multiplication des sources d’information (médiateurs, centres de santé, participants…), le contrôle externe du DSMB et la cohérence des différents niveaux d’analyse renforce la robustesse des résultats.

Impact de l’intervention sur l’épidémiologie du paludisme

L’incidence et la prévalence du paludisme ont diminué de manière significative pendant l’intervention de Malakit en Guyane et dans les territoires environnants (Suriname, État de l’Amapá au Brésil) ^22,23,24,25. La diminution observée dans l’enquête transversale post-intervention doit être interprétée avec prudence du fait du design quasi-expérimental, des facteurs de confusion (variations climatiques et saisonnières, opérations de police…), et des limites de l’étude. Néanmoins, l’analyse ITS montre une diminution significative du nombre de cas exportés après le début de l’intervention, par rapport à ce qui aurait été prévu sur la base des tendances préexistantes et de la saisonnalité. En outre, l’inversion de la proportion de P. falciparum et de P. vivax sont typiques des contextes d’élimination du paludisme lorsque les deux espèces circulent ^26,27.

La stratégie Malakit a été développée afin de limiter le risque d’émergence de résistance. À ce jour, le Centre national de référence du paludisme de l’Institut Pasteur de Cayenne n’a pas mis en évidence de souches de P. falciparum résistantes à l’artémisinine et ses dérivés, que ce soit en Guyane, au Suriname ou au Brésil, dans les échantillons du diagnostic passif ni parmi les participants à l’étude post-intervention (échantillon limité du fait de la réduction de la prévalence et de la proportion de P. falciparum) ⁶.

L’auto-diagnostic et l’auto-traitement du paludisme : une solution pour des contextes particuliers

C’est la première fois qu’une stratégie basée sur l’auto-diagnostic et l’auto-traitement est mise en œuvre à une si grande échelle. Habituellement, les soins médicaux sont fondés sur la relation entre un professionnel de la santé, « sachant », et le patient, « profane », en quête de réponses et d’informations. La stratégie Malakit a modifié ce paradigme en donnant aux participants la possibilité d’être responsables de leur propre santé, c’est-à-dire de gérer eux-mêmes leurs symptômes du paludisme. En fait, dans le contexte des orpailleurs, c’était déjà le cas à certains égards, avec un fort recours au médicaments du marché noir. Ainsi, plutôt que d’aller à l’encontre de ce comportement sans pouvoir proposer de facto d’autre solution, il semblait préférable de l’accompagner et de le rendre plus approprié en fournissant les connaissances et les moyens de le faire correctement. C’est ainsi que Malakit a été conçu comme une stratégie de réduction des risques au niveau de la population.

La combinaison de (i) la volonté de la population cible d’être la plus autonome possible dans son mode de vie, (ii) le fait que les soins ne peuvent pas être mis en place au plus près de cette population, et (iii) la mobilité de la population cible passant par des points stratégiques où elle peut être atteinte, sont les circonstances dans lesquelles cette approche d’auto-diagnostic et d’auto-traitement peut être utile. D’autres populations dans d’autres endroits du monde présentant des caractéristiques similaires, pourraient bénéficier d’une telle stratégie, bien qu’elle ne puisse pas remplacer une consultation médicale si elle est accessible.

Prochaines étapes

La stratégie est maintenant appliquée au Suriname en dehors du cadre de la recherche, portée par le ministère de la Santé surinamais à destination des personnes se rendant sur le territoire guyanais. Un nouveau projet de recherche porté par le centre hospitalier de Cayenne (projet Curema) associant la distribution des kits de Malakit et le dépistage des porteurs potentiels d’hypnozoites (score épidémiologique associé à un test rapide recherchant des anticorps contre P. vivax persistant en médiane neuf mois dans le sang, donc reflétant une infection récente), suivi d’un traitement radical de P. vivax sera mis en place à partir de fin 2022. Cependant, des obstacles réglementaires persistent pour la mise en œuvre de ces stratégies sur le territoire guyanais, par exemple le fait que les TDR ne disposent pas d’AMM (autorisation de mise sur le marché) en « auto-test ». Elles sont donc actuellement déployées uniquement sur les rives surinamaise et brésilienne des fleuves-frontières. À l’heure où la France s’engage dans l’élimination du paludisme sur son territoire en 2025 (objectif E2025 de l’OMS), des dérogations réglementaires seraient bienvenues pour permettre une action plus active auprès de cette population sur le territoire français, notamment par la possibilité de distribution de kits directement sur le territoire.

Conclusion

Les TDR et les ACT sont des outils essentiels pour contrôler le paludisme et sont validés au niveau international par l’OMS, mais leur utilisation dans cette stratégie particulière d’auto-diagnostic et d’auto-traitement est sans précédent. Elle remet en question le paradigme professionnel de santé-patient et prouve qu’avec des outils adaptés, des personnes même peu éduquées peuvent se prendre en charge pour des symptômes de paludisme. Au-delà du plateau des Guyanes, Malakit pourrait être un nouvel outil dans l’arsenal des stratégies de contrôle pour le paludisme résiduel dans des populations spécifiques, et ainsi atteindre l’objectif préconisé par l’OMS de réduire l’incidence et la mortalité de 90% en 2030.

Remerciements

Les auteurs remercient sincèrement tous les médiateurs qui ont travaillé avec patience et professionnalisme dans ce projet, le Centre de ressources biologiques d’Amazonie et l’équipe de soutien du Centre d’investigation clinique Antilles-Guyane, Inserm 1424. Ils remercient également P. Massat et L. Schmaltz de Mavromatika.com pour les figures 1 et 2.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt au regard du contenu de l’article.

Financement

Le CHC, en tant que promoteur, a directement géré la plupart des fonds du projet. La moitié du financement a été assurée par le Fonds européen de développement régional (Feder) via le Programme de coopération Interreg Amazonie (PCIA) 2014-2020 (N° Presage 3949), complété par un autofinancement du CHC, des fonds de l’Agence régionale de santé de Guyane et des contributions en nature du Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme et du ministère de la Santé du Brésil.

Les organismes de financement n’ont aucun rôle dans la mise en œuvre, dans l’analyse du projet et dans la décision de soumettre l’article pour publication.

Partage des données

Les données anonymisées pourront être partagées après une demande dûment justifiée auprès de l’auteur correspondant (MDo), étant donné le caractère particulièrement sensible de ces données concernant une population exerçant une activité punie par la loi. Le protocole de l’étude, le plan d’analyse statistique et les formulaires de consentement éclairé sont également disponibles auprès de MDo.

Références

Citer cet article