QALIPRO : Qualité de vie à long terme des patients traités pour un cancer localisé de la prostate. Étude en population générale

// QALIPRO: Long-term quality of life among localized prostate cancer survivors. A population-based study

Introduction

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en France. L’amélioration des traitements et la précocité des diagnostics ont conduit à un nombre croissant de patients survivants à long terme ¹.

Les patients présentant un cancer localisé de la prostate (CLP) ont différentes options thérapeutiques, toutes curatives, parmi lesquelles la prostatectomie radicale (PR), la radiothérapie (RT) ou ces traitements combinés PR+RT. Chacun de ces traitements peut entrainer des toxicités spécifiques, immédiates ou retardées, voire des séquelles qui peuvent impacter la qualité de vie relative à la santé (QdV) sur le long terme ².

Alors que de nombreuses études ont identifié les effets indésirables des traitements, beaucoup étaient limitées au suivi à court ou moyen terme (de 1 à 5 ans) et la plupart s’intéressaient uniquement aux symptômes. Certaines ont évalué l’impact des traitements à long terme (>5 ans) ^{3,4,5,6,7,8,9,10}. Peu d’entre elles incluaient l’évaluation des différents domaines de la QdV, s’intéressaient à la fatigue ou comparaient la QdV et les symptômes des patients à ceux de témoins en bonne santé. Or, avec un taux de survie nette à 10 ans de 84% ¹, une évaluation à long terme des séquelles, de la QdV et du ressenti des patients, comparativement à des témoins du même âge, semble cruciale pour mieux cerner les enjeux et mieux informer les patients des conséquences potentielles des différents traitements.

Méthode

QALIPRO est une étude cas-témoin en population générale réalisée en 2011, dont la méthode a été décrite ailleurs ¹¹. Elle s’est intéressée à des patients longs survivants d’un cancer localisé de la prostate diagnostiqué en 2001, avec risque de D’Amico bas ou intermédiaire, et initialement enrôlés dans une cohorte du Réseau français des registres des cancers (Francim) à partir de 11 registres départementaux de cancer. Ces patients ne devaient pas présenter de récidive clinique ou radiologique (excepté une élévation isolée de l’antigène spécifique de la prostate) ni d’autre cancer (sauf carcinome basocellulaire cutané).

Les témoins, issus de la population générale, ont été tirés au sort à partir des listes électorales des 11 départements concernés et appariés sur l’âge (±2 ans). Les hommes avec antécédent de cancer (sauf carcinome basocellulaire cutané) ont été exclus.

Fin 2011, les sujets ont reçu un auto-questionnaire par voie postale. Il comprenait des questionnaires standardisés validés évaluant la QdV globale des patients avec cancer (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 item [EORTC QLQ-C30]), la QdV spécifique des patients avec cancer de la prostate (Expanded Prostate Cancer Index Composite [EPIC]), l’anxiété et dépression (Hospital Anxiety and Depression Scale [HADS]) et la fatigue (Multidimensional Fatigue Inventory [MFI]). Il comprenait également des données sociodémographiques, de « conditions de vie » et de consommation médicale.

Pour les patients, les données médicales du diagnostic et du traitement ont été recueillies à partir des dossiers médicaux, lors de leur inclusion dans la cohorte. Les données du suivi médical ont été actualisées en 2011.

Les scores de chaque dimension des questionnaires (QLQ-C30, EPIC et MFI) ont été standardisés sur une échelle de 0 à 100 selon les règles publiées. Pour les échelles fonctionnelles et l’échelle de QdV/santé globale, un score élevé représente un meilleur niveau de fonctionnement (cinq dimensions du questionnaire QLQ-C30, EPIC). Pour les échelles symptomatiques, un score élevé représente un haut niveau de symptômes ou problèmes (neuf dimensions du QLQ-C30, MFI).

Les comparaisons entre patients participants et non-participants ont été réalisées par des tests du Chi2 et des t-tests. Les comparaisons entre patients et témoins (critères sociodémographiques et de santé) ont été réalisées avec des t-test appariés pour les variables quantitatives et des tests du Chi2 de McNemar pour les variables qualitatives.

Les comparaisons des scores de QdV ont été effectuées en utilisant des analyses de variances multivariées, ajustées sur les variables (sociodémographiques, santé) associées à la QdV. Une analyse complémentaire a été effectuée sur les patients afin de vérifier les effets de l’hormonothérapie en cours.

Pour les questionnaires de QdV (à l’exception de l’HADS), sur une échelle de 0 à 100, une différence de 5 à 10 points est considérée comme cliniquement minime, de 10 à 20 points comme modérée et >20 points comme importante. Une différence de 10 points est considérée comme cliniquement significative.

Pour mettre en évidence une différence (δ) statistiquement significative de 10 entre les cas et les témoins, 242 cas et 242 témoins étaient nécessaires (écart-type de δ égal à 40, risque α=1%, puissance 1-β=90). En raison du nombre d’analyses réalisées, nous avons appliqué une p-value<0,01.

Les analyses ont été réalisées en utilisant le logiciel SAS^® version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, États-Unis). Toutes les p-values sont bilatérales.

Le projet a été approuvé par le Comité de protection des personnes, le Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé et la Commission nationale de l’informatique et des libertés.

Résultats

Population

La cohorte comportait 646 patients éligibles, dont 49,1% ont complété le questionnaire (figure 1).

Les patients participants (n=317) étaient plus jeunes que les non-participants (n=329) (65,7 ans versus 68,8 ans ; p<0,0001) et avaient moins de comorbidités au diagnostic (81% sans comorbidité versus 72% ; p=0,009). Mais ces deux groupes ne différaient pas sur le taux initial d’antigène spécifique de la prostate (PSA), le risque de D’Amico, le score de Gleason ou le stade clinique.

Apres exclusion des patients avec récidive clinique ou autre cancer, 287 questionnaires de patients et 287 questionnaires de témoins appariés sur l’âge ont pu être analysés.

Les patients avaient initialement bénéficié de différentes modalités de traitement catégorisées en trois groupes : prostatectomie (PR) (n=143), radiothérapie (RT) (n=78) et traitement combiné (PR+RT) (n=33). Indépendamment du groupe de traitement, 49 patients avaient reçu de l’hormonothérapie (HT) lors du traitement initial et 34 patients étaient sous traitement au moment de l’étude. Les patients initialement traités par HT seule (n=12), résection endoscopique (n=9), ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) (n=1) ou ceux sans traitement initial (n=11) ont été exclus des analyses par modalités de traitement.

Il n’existait pas de différences sur les caractéristiques sociodémographiques et la consommation médicale entre les cas et les témoins (tableau 1). Toutefois, les cas prenaient plus fréquemment des tranquillisants que les témoins.

Les caractéristiques cliniques initiales étaient les mêmes dans les trois groupes de traitements, à l’exception du score de Gleason qui était plus élevé dans le groupe avec traitement combiné (p<0,01) (tableau 2).

Comparaison entre patients et témoins (tableau 3)

Il n’existait pas de différences entre les patients et les témoins dans les différents domaines de QdV globale (QLQ-C30). Toutefois, les patients rapportaient plus de constipation (p=0,008), mais la différence n’était pas cliniquement pertinente (<5 points).

Concernant la QdV spécifique (EPIC), les patients présentaient plus de troubles urinaires (troubles fonctionnels et incontinence). Ils présentaient également davantage de troubles sexuels, principalement fonctionnels. Ces troubles étaient cliniquement significatifs. Malgré ce déclin fonctionnel, on ne retrouvait pas de différence dans les scores de gêne urinaire ou sexuelle.

Aucune différence n’était retrouvée dans les différentes dimensions de la fatigue.

Les patients n’exprimaient pas plus d’anxiété ou de dépression que les témoins ; les scores moyens étaient respectivement de 5,0 et 4,5 pour l’anxiété, et de 4,9 et 4,4 pour la dépression (HADS, p>0,05).

Selon le groupe de traitement et comparativement aux témoins (figure 2), les patients traités par PR±RT avaient un plus mauvais score urinaire global. Cette différence était retrouvée pour les troubles fonctionnels pour chacun des groupes et, pour l’incontinence, chez ceux traités par PR ou PR+RT. Les scores des patients traités par RT seule étaient comparables à ceux des témoins concernant l’incontinence, mais plus bas pour les troubles fonctionnels.

Des troubles intestinaux étaient signalés par les patients traités par RT ou PR+RT ; toutefois, seuls ces derniers rapportaient une gêne significative.

Quel que soit le traitement, les patients présentaient des troubles fonctionnels sexuels, mais ne déclaraient pas plus de gêne associés à ces troubles. Une gêne associée à des symptômes hormonaux était rapportée seulement par les patients du groupe PR+RT, possiblement du fait que 22,6% d’entre eux étaient sous hormonothérapie au moment de l’étude.

Comparaison entre les groupes de traitement (figure 2)

Lorsqu’on comparait la QdV entre les différents groupes de traitement, les patients traités par PR±RT avaient plus de troubles fonctionnels urinaires et d’incontinence que ceux traités par RT seule. Ceux traités par association PR+RT avaient un score global digestif plus mauvais que ceux traités par PR (p<0,0001). Les troubles sexuels étaient comparables dans les trois groupes.

Concernant les symptômes liés à l’hormonothérapie, seuls les patients du groupe PR+RT rapportaient plus de gêne ; toutefois, ces différences disparaissaient après ajustement sur la prise d’hormonothérapie au moment de l’étude (résultats non présentés).

Pour l’ensemble des patients des trois groupes de traitement, ceux sous hormonothérapie au moment de l’étude présentaient plus de troubles hormonaux et une moins bonne fonction sexuelle (tableau 4), tandis que tous les autres scores (QLQ-C30, MFI, HADS) étaient similaires.

Discussion

Cette étude est la première étude cas-témoins multicentrique en population générale qui analyse les symptômes et tous les aspects de la QdV chez des patients, dix ans après leur traitement pour un cancer localisé de la prostate.

Les patients avaient une qualité de vie globale comparable à celles des témoins. Toutefois, ils présentaient toujours des séquelles urinaires, intestinales et sexuelles importantes, plus particulièrement ceux ayant bénéficié de traitements combinés.

Avec le temps, et malgré ces séquelles, la plupart des domaines de QdV génériques des patients sont revenus au niveau de ceux de la population générale. Ces résultats confirment ceux d’autres études à long terme avec témoins ou échantillon normatif ^5,10.

D’autres événements que le cancer et ses traitements peuvent avoir un effet sur le sentiment de bien-être chez les patients. Bellizzi a constaté que certains survivants du cancer, qui déclaraient peu d’impact (positif ou négatif) de la maladie, avaient dû faire face à d’autres événements traumatiques (perte de vision avec l’âge , perte d’un être cher) ¹². Par ailleurs, dans l’étude menée par Mols et coll., les survivants à long terme d’un cancer de la prostate obtenaient de mauvais scores sur la perception de leur santé générale, alors qu’ils présentaient de meilleurs scores de santé mentale comparativement à un échantillon normatif ⁷. Au fil du temps, les patients peuvent s’adapter à leur situation et réussir à mener une vie satisfaisante, tirant ainsi profit de l’adversité ¹³.

Bien que nos patients aient une bonne QdV globale comparativement à des sujets du même âge, ils présentent toujours des séquelles. Quel que soit le traitement reçu, ils présentent plus de dysfonctionnements urinaires et sexuels que les témoins, sans rapporter plus de gêne. Ces résultats sont comparables à ceux d’autres études à long terme qui incluaient des témoins ^3,10,14. Au vu des résultats fonctionnels, il semble donc que les patients se sont adaptés à ces dysfonctionnements.

Chaque modalité de traitement influe différemment sur les résultats en matière de séquelles. Dans notre étude, comparativement aux témoins, les patients traités par prostatectomie avaient les dysfonctionnements urinaires et l’incontinence les plus importants, tandis que ceux ayant bénéficié d’irradiation avaient signalé plus de troubles fonctionnels intestinaux. Les troubles fonctionnels sexuels étaient plus fréquents quelle que soit la modalité de traitement. Ces résultats corroborent ceux d’études antérieures ^5,10,14.

Les patients traités par PR+RT sont sujets aux toxicités à long terme des deux modalités thérapeutiques. Comparativement aux patients avec RT seule, ils présentaient des dysfonctionnements urinaires plus importants. Par ailleurs, ils rapportaient à la fois des troubles fonctionnels et une gêne due aux troubles intestinaux.

Ces résultats ont été retrouvés dans des études avec suivi plus court. Hu et coll. ont ainsi observés une fonction intestinale et sexuelle moins bonne chez les hommes ayant reçu une RT de rattrapage que chez ceux ayant bénéficié seulement d’une PR ¹⁵. Dans l’essai SWOG (Southwest Oncology Group trial) ¹⁶, le groupe PR+RT rapportait plus de troubles urinaires et intestinaux que le groupe PR au cours des cinq années de suivi. En revanche, Wu et coll. n’ont pas retrouvé plus d’impact du traitement combiné sur la gêne urinaire, la fonction intestinale ou la sexualité que chez les patients traités par PR seule ¹⁷, mais leur suivi était de seulement 21 mois. Trois ans après le traitement, Formenti et coll. n’ont trouvé aucune différence significative de fonction urinaire et sexuelle chez les patients traités par PR, qu’ils aient reçu ou non de la RT postopératoire ¹⁸. Cette absence de différence pourrait être expliquée par l’apparition retardée de certaines toxicités, notamment après RT.

Nos données évaluaient des patients avec traitement combiné (PR+RT) et suivi à long-terme comparativement à un groupe contrôle, alors que différentes études montrent des évolutions dans le temps (déclin précoce puis reprise, stabilité ou altération progressive dans le temps), qui varient avec le recul et le schéma thérapeutique ¹⁹. Dans notre étude à long terme, ces patients présentaient le plus de séquelles. Ce point est particulièrement important pour l’information des patients lorsque la chirurgie fait partie des options thérapeutiques mais qu'il existe des facteurs pronostics péjoratifs.

Notre étude présente certaines limites. Tout d’abord, il s’agissait d’une étude transversale et nous n’avons pas de données avant traitement ni de suivi de l’évolution des troubles.

Le taux de participation était relativement bas mais similaire à celui d’études réalisées en population générale ²⁰. Par ailleurs, les non-participants étaient plus âgés et présentaient davantage de comorbidités que les participants. Enfin, au vu du recul dans cette étude, les séquelles observées peuvent être plus importantes que celles induites par les techniques actuellement utilisées, qui préservent mieux les organes critiques (approche conformationnelle d’irradiation, progrès des techniques chirurgicales).

Cette étude en population générale apporte néanmoins des informations sur tous les aspects de la QdV à long terme des patients traités pour un cancer localisé de la prostate, et ce comparativement à des sujets indemnes du même âge. Dix ans après le diagnostic, la QdV globale des patients traités est revenue au même niveau que celle de la population, alors que des séquelles fonctionnelles urinaires, intestinales et sexuelles persistent, particulièrement chez ceux ayant bénéficié de traitements combinés (PR+RT).

Ces résultats fournissent un éclairage pour aider les cliniciens à choisir les modalités de traitement et à informer les patients du risque d’effets secondaires tardifs.

Remerciements

Les auteurs remercient les patients et témoins qui ont accepté de participer à cette étude ainsi que les médecins (généralistes, urologues, oncologues, radiothérapeutes, anatomopathologistes) du Bas-Rhin, du Calvados, du Doubs, du Haut-Rhin, de l’Hérault, de l’Isère, de Loire-Atlantique, de la Manche, de la Somme, du Tarn et de la Vendée, pour leur collaboration.
Ce travail a été financé par l’Institut national du cancer, la Ligue contre le cancer et la Fondation ARC, (AAP PAIR PROSTATE 2011, n°2010-176).

Références

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