Suivi des prescriptions antifongiques et infections nosocomiales à champignons : données issues des enquêtes nationales de prévalence en 2017 et 2022 en établissements de santé

// Monitoring of antifungal prescriptions and nosocomial fungal infections over time: Data from the national prevalence surveys in 2017 and 2022 in French healthcare facilities

Introduction

Les prescriptions antifongiques (AF) nécessitent, au même titre que celles des antibiotiques, d’être suivies et analysées au cours du temps, afin de répondre aux enjeux de bon usage. Cela inclut notamment le choix de la molécule, sa dose, sa durée et sa voie d’administration, et a pour principal objectif d’optimiser les traitements antifongiques, tout en minimisant les conséquences de leur utilisation (iatrogénie, résistance, impact environnemental) ; un objectif secondaire étant de permettre une réduction des coûts, à niveau de soins équivalent. Sa mise en œuvre est basée sur des actions concrètes qui ont été répertoriées sous la forme d’une check-list pratique en 2022 ¹. Parmi ces actions figure la surveillance de la prescription et de l’utilisation des AF.

Le Gréba (groupe régional pour le bon usage des antifongiques), coordonné par l’Omédit-Ara (Observatoire du médicament, des dispositifs médicaux et des innovations thérapeutiques Auvergne-Rhône-Alpes), est un groupe régional de réflexion sur le bon usage des antifongiques systémiques. En collaboration avec le Centre régional d’appui pour la prévention des infections associées aux soins (CPias) Ara, il a sollicité Santé publique France à la suite d’un appel à projet pour valoriser les données nationales disponibles dans le cadre de l’enquête nationale de prévalence 2022 des infections nosocomiales (IN) et des traitements anti-infectieux en établissements de santé.

L’objectif de cette étude est de décrire les caractéristiques des patients traités avec des AF et des infections nosocomiales à champignons (INC), documentées dans le cadre de l’enquête nationale de prévalence (ENP) 2022, ainsi que leur évolution par rapport à 2017.

Matériels et méthodes

Les ENP de 2017 et 2022 des infections associées aux soins (IAS) et des traitements anti-infectieux en établissements de santé (ES) ont été coordonnées par Santé publique France en partenariat avec les CPias ^2,3. Elles ont été réalisées un jour donné entre le 15 mai et le 30 juin, incluant tous les patients hospitalisés en courts séjours (médecine, chirurgie, obstétrique, réanimation), en soins médicaux et de réadaptation (SMR), en soins de longue durée (SLD) et en psychiatrie (Psy) des ES participants (2022 : 1 155 ES et 151 676 patients, vs 2017 : 403 ES et 80 898 patients, dont 182 ES ayant participé les deux années).

Le recueil des données a été effectué dans chaque ES par les équipes opérationnelles d’hygiène à l’aide d’un questionnaire standardisé. Les IAS recensées en 2022 sont identiques à celles recueillies en 2017, à l’exception des Covid-19 nosocomiaux recueillis uniquement en 2022 ^4,5.

Les indicateurs principaux sont des estimations dans la population des patients hospitalisés en ES de France, de la prévalence des patients traités par au moins un AF à usage systémique (P-PTA), de la prévalence des traitements antifongiques (P-TAF) et de celle des patients présentant une infection nosocomiale à champignons (P-PINC), rapportées pour 100 patients. Les AF à usage systémique ciblent l’ensemble des codes ATC J02 et D01BA. Une infection nosocomiale est considérée à champignons si le micro-organisme isolé de l’infection, quel que soit le site infectieux, est un champignon.

Les analyses prennent en compte un plan de sondage avec stratification sur la région, la catégorie et la taille de l’établissement (base de sondage Finess^®). Aussi, l’ensemble des indicateurs calculés sont des estimations dans la population des patients hospitalisés en France.

Les comparaisons entre 2017 et 2022 ont été effectuées en utilisant une régression de Poisson qui prend en compte le plan d’échantillonnage. Les variables d’ajustement étaient les suivantes : type de séjour, âge, sexe, statut immunitaire, affection maligne. Si les intervalles de confiance à 95% (IC95%) calculés en tenant compte du plan d’échantillonnage ne se chevauchaient pas, les pourcentages étaient considérés comme significativement différents. Les analyses ont été réalisées avec le logiciel Stata11^®.

Résultats

Description des patients traités par au moins un antifongique en 2022 et comparaison avec les données de 2017

Description des établissements de santé participants

En 2017, les 403 établissements participants étaient des centres hospitaliers (CH) (32,7% [30,1-35,4]), des centres hospitaliers universitaires (CHU) (19,6% [17,8-21,5]), d’établissements privés de court séjour (médecine, chirurgie, obstétrique – MCO) (19,1% [16,4-22,2]), SMR (14,7% [13,2-16,3]), Psy (11,5% [9,3‑14,1]) ; de statut public (61,7% [58,7-64,7]), privé (25,8% [22,7-29,11], ou privé à but non lucratif (12,5% [9,2-16,9]).

La même répartition était observée en 2022 pour les 1 155 des ES participants, avec un peu moins de MCO : CH (33,4% [31,8-35,1]), CHU (23,7% [21,1-26,4]), SMR (14,4% [13,3-15,5]), MCO (13,0% [12,2‑13,9]), Psy (12,7% [11,0-14,6]) ; de statut public (67,6% [65,4-69,8]), privé (16,9% [15,5-18,4]), ou établissements de santé privé d’intérêt collectif (Espic) (15,5% [13,5-17,7]).

Caractéristiques des patients traités par au moins un antifongique

En 2022, parmi les 151 676 patients inclus, 1 536 d’entre eux ont été traités par au moins un AF systémique, ce qui correspond à une prévalence P-PTA estimée, avec un IC95%, à 1,01 [0,91-1,13] pour 100 patients, ce résultat étant en hausse significative par rapport à 2017 (+32,9% ; p=0,01) où la P-PTA était de 0,76 [0,64-0,91].

Par catégorie d’établissement, la P-PTA est significativement plus élevée dans les centres de lutte contre le cancer (CLCC) que dans les autres. Viennent ensuite les CHR, CHU et les hôpitaux d’instruction des armées (tableau 1). Les types de séjour où les P-PTA sont les plus élevées sont l’hématologie, puis la réanimation. Les P-PTA par catégorie d’établissement et type de séjour sont inchangées entre 2017 et 2022.

Les facteurs individuels suivants sont significativement associés à une P-PTA plus élevée, par ordre décroissant : cancer évolutif (hémopathie, tumeur solide), immunodépression, âges (1-14 ans et 45‑64 ans), maladie fatale dans l’année ou dans les 5 ans, chirurgie après l’admission, sexe masculin (tableau 1). En termes d’exposition à un dispositif invasif, la P-PTA est plus élevée en cas d’intubation et de sondage urinaire, d’abord vasculaire périphérique ou central (en particulier un cathéter veineux central et cathéter central à insertion périphérique).

En comparant les caractéristiques des patients traités par au moins un AF, les seules P-PTA significativement plus élevées en 2022 (vs 2017) concernent les patients dans la tranche d’âge 1-14 ans (3,27 [2,37-4,50] vs 1,03 [0,67-1,59], soit une hausse de 217%) et les patients ayant été opérés depuis l’admission (1,79 [1,50-2,13] vs 1,10 [0,84-1,44], soit une hausse de la prévalence de 63%). Une seule caractéristique était significativement différente dans la catégorie d’âge 1-14 ans entre 2017 et 2022. Il s’agissait du service d’admission : en 2022, 18,03% [5,79-44,03] des patients traités par au moins un AF dans cette tranche d’âge étaient admis en cancérologie contre 0% en 2017.

La P-PTA est plus élevée parmi les patients ayant une infection nosocomiale, estimée à 8,39 [7,50-9,38]. Parmi les 730 patients traités par antifongique et ayant présenté au moins une infection nosocomiale (tous micro-organismes confondus), on dénombre un total de 836 IN réparties selon les situations cliniques suivantes : les bactériémies/fongémies (20,82% [18,13-23,80], dont l’origine la plus fréquente est le cathéter central), les pneumonies (16,02% [13,25-19,23]), les infections de la cavité buccale (13,40% [10,61-16,77]), les infections du site opératoire (12,14% [10,00‑14,67]), les sepsis (10,43% [7,93‑13,60]), les infections urinaires (7,38% [5,77-9,39], confirmées microbiologiquement : 6,28% [4,76-8,25], non confirmées : 1,09% [0,61-1,96]).

Enfin, parmi les patients traités par au moins un AF, 968 reçoivent également un antibiotique pour le traitement d’une infection bactérienne ou une antibioprophylaxie, soit une prévalence de 0,65 [0,56-0,74].

Cartographie des patients traités par au moins un antifongique

La P-PTA est variable selon les régions, allant de 0,50 à 1,31. Cependant, ces différences ne sont pas significatives (figure 1). La cartographie des P-PTA est comparable en 2017 et en 2022, même si une tendance à l’augmentation est observée dans la région Grand Est, sans que celle-ci soit statistiquement significative.

Description des traitements antifongiques en 2022 et comparaison avec 2017

Un total de 1 587 traitements antifongiques a été recensé en 2022, correspondant à une P-TAF de 1,05 [0,93-1,16] pour 100 patients, significativement supérieure à celle de 2017 (0,78 [0,64-0,92], +34,6% ; p=0,008).

En 2022, le nombre total de traitements AF est de 1 587 (tableau 2). Les trois AF les plus prescrits sont le fluconazole, suivi de l’amphotéricine B (par voie orale pour 74,7% [67,6-80,7] des cas ; par voie intraveineuse (IV) : 15,3% [11,3-20,1] ; par voie inhalée : 10,0% [5,6-17,2]) et de la caspofungine. Seule la prévalence du traitement par isavuconazole est significativement plus élevée en 2022 par rapport à 2017, mais les effectifs comparés sont faibles (51 prescriptions en 2022 et 6 en 2017, tableau 3).

La majorité des traitements AF sont prescrits dans un contexte curatif (63,81% [60,15-67,32]), soit pour le traitement d’infections nosocomiales (32,81% [30,27-35,45]), soit pour le traitement d’infections communautaires (31,0% [28,21-33,93]). Par rapport à l’ENP 2017, la P-TAF curatifs a augmenté de 31% en 2022 (0,67 [0,60-0,73] en 2022 vs 0,51 [0,44-0,57] en 2017). Les autres contextes de prescription sont la prophylaxie médicale (31,60% [28,04-35,38]), la prophylaxie chirurgicale (0,84% [0,36-1,97]), une indication multiple (2,93% [2,00-4,27]), ou encore non infectieuse ou inconnue (0,82% [0,40-1,67]). La même répartition était observée en 2017.

Par contexte de prescription, les trois AF les plus prescrits dans le cadre d’un traitement curatif sont le fluconazole (N=412, soit 37,19% [33,95-40,56], dont la moitié, soit 55,41% [50,95-59,77], par voie orale), l’amphotéricine B (218, soit 23,17% [19,84-26,88], dont : 81,70% [75,01-86,87] par voie orale, 16,81% [11,80-23,37] par voie IV et 1,21% [0,41-3,53] par voie inhalée) et la caspofungine (214, soit 20,98% [18,05-24,24]). Dans un cadre prophylactique, le posaconazole (169, soit 33,08% [27,19-39,57], dont une majorité par voie orale (93,67% [88,45-96,63])), l’amphotéricine B (104, soit 23,39% [18,92-28,55], dont : 58,10% [45,12-70,06] par voie orale, 13,04% [8,02-20,49] par voie IV et 28,86% [17,67-43,39] par voie inhalée), et le fluconazole (114, soit 21,55% [16,57-27,53], dont la moitié, soit 48,09 [38,06-58,28], par voie orale) sont les plus prescrits.

En réanimation, les antifongiques les plus prescrits sont le fluconazole (79 soit 31,80% [24,98-39,49]), la caspofungine (56 soit 24,45% [19,87-29,70]) et l’amphotéricine B (30 soit 16,22% [11,95-21,64]). En hématologie, les antifongiques les plus prescrits sont le posaconazole (146 soit 41,42% [34,00-49,25]), le fluconazole (54 soit 15,15% [10,84-20,78]), le voriconazole (47 soit 14,46% [9,85-20,75]), et la caspofungine (45 soit 12,39% [8,71-13,89]).

La durée moyenne des traitements AF est de 11,61 jours [10,32-12,91], plus courte pour le traitement curatif que prophylactique, respectivement de 10,08 jours [9,02-11,15] et 13,97 jours [11,57-16,37].

La documentation du motif de prescription dans le dossier médical est retrouvée pour 90,37% [87,56‑92,60] des prescriptions. Elle a augmenté de 10% par rapport à l’ENP de 2017 qui rapportait une documentation pour 81,7% [77,63-85,22] des prescriptions. On observe, pour les traitements AF curatifs, l’absence de changement d’anti-infectieux dans 80,75% [77,99-83,24] des prescriptions, tandis qu’une modification du traitement AF est proposée pour les raisons suivantes : escalade thérapeutique (97, soit 10,07% [8,26-12,22]), désescalade (58, soit 5,47% [4,21-7,07]), raison inconnue (20, soit 1,90% [1,06‑3,39]), changement de voie d’administration (19, soit 1,53% [0,87-2,68]), ou en raison d’effets indésirables (4, soit 0,29% [0,11-0,77]) des cas.

Les AF sont majoritairement administrés par voie orale (P-TAF : 0,57 [0,50-0,64]), suivie de la voie IV (0,44 [0,38-0,50]), et rarement par inhalation (0,03 [0,01-0,04]). Considérant les trois molécules les plus prescrites, l’administration du fluconazole se fait à 53,38% [48,80-57,91] par voie orale et à 45,72% [41,23‑50,28] par voie IV, alors que l’on observe une plus forte majorité de voie orale pour l’amphotéricine B (74,69% [67,57-80,69]) et le posaconazole (90,78% [85,23-94,38]).

Les principales cibles des traitements AF curatifs sont les suivantes : infection ORL (28,90% [25,20‑32,90]), pneumonie (16,47% [13,60-19-82]), infection intra-abdominale (13,04% [10,77‑15‑71]), hémocultures positives (7,65% [6,02-9,68]), neutropénie fébrile (4,95% [3,43‑7,10]), infection systémique (5,01% [3,53-7,06]), et arthrite septique (3,57% [2,61-4,86]).

Caractéristiques des patients porteurs d’infections nosocomiales à champignons

La prévalence des patients avec au moins une infection nosocomiale à champignons (P-PINC) est de 0,23 [0,19-0,27] pour 100 patients en 2022, soit 342 patients, alors qu’elle était de 0,14 [0,10-0,18] en 2017, soit 139 patients, correspondant à l’observation d’une hausse de 64,3% des INC (p=0,001).

Selon l’ENP de 2022, la P-PINC n’est pas différente selon les classes d’âge ou le sexe. En revanche, l’immunodépression, l’existence d’une hémopathie ou une tumeur solide, la présence d’une chirurgie après l’admission et une maladie fatale dans les 5 ans ou dans l’année (score Mac Cabe) représentent des conditions associées à la présence d’une INC. La P-PINC est plus élevée si un dispositif invasif, une sonde urinaire, une sonde d’intubation ou un cathéter (excepté sous-cutané), est présent. En cas d’INC, la fréquence d’un traitement antifongique est plus élevée, ce qui est un résultat attendu (tableau 4).

La P-PINC augmente significativement en 2022 par rapport à 2017 pour les patients dans la classe d’âge 45-64 ans (+100%), les patients avec une maladie non fatale (+83%), ceux qui ne présentent pas d’affection maligne (+87%), ou ceux qui ont eu une chirurgie depuis l’admission (+106%).

Caractéristiques des infections nosocomiales à champignons et traitements antifongiques associés

Un total de 363 INC a été renseigné. Les micro-organismes les plus représentés sont Candida albicans et les autres levures du genre Candida. Aspergillus fumigatus est le champignon filamenteux le plus représenté. Les principales infections dues à Aspergillus sont les pneumonies (75,60% [61,73-85,62]). Pour les Candida, il s’agit des fongémies (29,69% [24,59-35,35]), des infections urinaires (16,66% [13,31‑20,64]) et des infections du site opératoire (14,03% [9,88-19,55]). Un dispositif invasif est concerné dans 30,09% [24,00-36,96] des INC. La porte d’entrée en cas de bactériémie/fongémie est un cathéter central pour 51,01% [40,18-61,74] des patients. Dans 83,11% [79,00-86,55] des cas, les INC sont acquises dans un établissement de santé. Le fluconazole et la caspofugine sont les antifongiques les plus utilisés pour le traitement des INC, ce qui était déjà le cas en 2017 (tableau 4). Les principaux traitements curatifs utilisés pour traiter les infections dues à Aspergillus sont le voriconazole (49,76% [30,60-68,92]), l’isavuconazole (21,44% [5,60-37,28]) et l’amphotéricine B (11,82% [2,17-21,47]). Pour les Candida, ce sont le fluconazole (50,00% [42,93-57,07]), la caspofungine (34,09% [26,88-41,29]) et l’amphotéricine B (17,02% [8,13‑25,92]).

Cartographie des patients avec au moins une infection nosocomiale à champignons par région et par catégorie d’établissement

La P-PINC est variable selon les régions, allant de 0,08 (Centre-Val de Loire) à 0,35 (Grand Est) sans différence significative d’une région à l’autre. La cartographie est comparable en 2017 et en 2022, exceptée pour la région Provence-Alpes-Côte d’Azur qui présente une hausse en 2022 (figure 2).

Discussion

En 2022, nous avons observé une hausse significative par rapport à 2017 de la P-PTA de 32,9%, de même pour la P-TAF (+34,6%). Une explication possible de cette tendance pourrait être la pandémie de Covid-19 qui a été associée à une augmentation de la consommation des antifongiques en milieu hospitalier ⁶. La progression de la connaissance, tant sur le plan des méthodes diagnostiques que sur l’identification de « nouvelles » populations à risque, peut également expliquer l’augmentation de la P-TAF entre 2017 et 2022.

Les résultats de l’ENP de 2022 ont mis en évidence une P-PTA plus importante pour les tranches d’âge 1‑14 ans et 45-64 ans. Pour la catégorie 1-14 ans, après comparaison avec la précédente ENP, nous avons constaté une différence dans la répartition des services prenant en charge les patients. En 2017, aucun patient âgé de 1 à 14 ans traité par un AF n’était admis en cancérologie, alors qu’ils sont 18% en 2022. Une étude canadienne ⁷ a souligné le fait que l’unité de soins la plus consommatrice d’antimicrobiens, et notamment d’antifongiques, était l’hématologie-oncologie chez les moins de 18 ans. Cette différence de typologie de service n’a pas été retrouvée pour la tranche d’âge des 45-64 ans.

Un point très positif, qui doit être souligné, est l’augmentation de la documentation du motif de prescription dans le dossier médical de 10% par rapport à 2017.

À propos des conditions associées comme facteurs de risque d’infection fongique invasive, nous retrouvons la prédominance de patients immunodéprimés atteints d’hémopathie ou présentant une tumeur solide. À la différence de 2017, les pathologies liées aux Covid-19 nosocomiales apparaissent dans la liste des sites infectieux en 2022. En effet, la Covid-19 a été identifiée comme facteur de risque, notamment pour les aspergilloses et les candidoses invasives ⁸.

La prévalence des infections nosocomiales à champignons (P-INC) a augmenté de 64,3% entre 2017 et 2022, ce qui pourrait s’expliquer par une hausse de plus de 63% des patients ayant bénéficié d’une chirurgie après hospitalisation. En 2022, la P-PINC est plus élevée dans les CLCC, par rapport aux autres catégories d’établissement de santé. Les services les plus représentés en ce qui concerne les INC sont la cancérologie et l’hématologie.

La répartition entre traitements curatifs et prophylactiques reste identique dans les deux ENP, avec deux tiers des patients traités dans un cadre curatif et un tiers dans un cadre prophylactique. En revanche, la prévalence des traitements AF curatifs a augmenté de 31% en 2022. Une des hypothèses est la co-infection possible Covid-19/champignon ⁶. Les contextes de prescription restent quant à eux inchangés entre 2017 et 2022, tout comme la durée moyenne de traitement qui reste supérieure en traitement prophylactique versus curatif.

Concernant la répartition des molécules, le fluconazole est majoritairement utilisé en curatif, suivi de l’amphotéricine B (toutes formes galéniques) et de la caspofungine. En prophylaxie, le posaconazole est le plus prescrit, suivi de l’amphotéricine B et du fluconazole. Les traitements azolés sont essentiellement administrés par voie orale avec des molécules possédant une bonne biodisponibilité. En revanche, la caspofungine et l’amphotéricine B lipidique sont uniquement disponibles par voie intraveineuse. À titre d’exemple, les formes orales et IV du fluconazole possèdent une biodisponibilité équivalente pour traiter et prévenir les candidoses ⁹. L’amphotéricine B orale, qui a une biodisponibilité médiocre, est essentiellement utilisée pour son action locale en cas de mycose digestive, notamment chez les patients immunodéprimés. La caspofungine est prescrite en curatif pour traiter les candidoses et aspergilloses invasives chez les patients réfractaires, ou de façon empirique chez les patients neutropéniques fébriles. Le posaconazole est prescrit en prévention chez les patients d’hématologie-cancérologie à haut risque d’infection fongique (telles que la greffe de cellules souches, la chimiothérapie d’induction). La caspofungine et l’isavuconazole sont parfois prescrits dans un cadre préventif, mais cela rentre dans un cadre hors autorisation de mise sur le marché (AMM) difficile à justifier à ce jour par une argumentation scientifique. Dans l’ENP de 2022, ce sont surtout des champignons du genre Candida qui ont été isolés, dont l’espèce Albicans qui est la plus représentée.

Cette enquête présente quelques limites. De petits effectifs sont retrouvés pour certaines catégories, ce qui peut influencer l’analyse de nos résultats. La comparaison des données entre les deux ENP réalisées à cinq ans d’intervalle doit être interprétée avec rigueur, notamment lorsque la significativité est faible. L’interprétation de l’influence des facteurs de risque d’infection comme les dispositifs invasifs n’est pas possible car l’information relative à l’exposition aux dispositifs et leur durée avant la survenue de l’infection n’est pas disponible. Il est aussi difficile d’expliquer les différences régionales observées sans avoir la connaissance d’éventuelles particularités qui n’ont pas été rapportées dans le cadre de cette enquête. Un biais de sélection est possible entre 2017 et 2022, en dépit des estimations tenant compte du plan de sondage, puisque ce ne sont pas toujours les mêmes établissements qui ont répondu aux enquêtes. Il peut également y avoir une hétérogénéité dans les pratiques de recueil.

Conclusion

Devant l’augmentation de la prévalence des traitements antifongiques, il est important de poursuivre les efforts en matière de bon usage et de coordonner les actions menées sur ce sujet à un niveau régional en lien avec les CPias, les centres régionaux en antibiothérapie (CRAtb) et les Omedit. Parmi ces actions de bon usage, la prescription hors AMM des antifongiques est un axe de travail prioritaire, tout comme la réévaluation précoce des traitements ou le positionnement des nouveaux antifongiques. Ces travaux peuvent se valoriser dans le cadre d’actions d’évaluation de pratiques professionnelles ou de formations dans lesquelles les professionnels s’engagent. Promouvoir le bon usage des antifongiques est aussi un enjeu de pertinence des soins qui est valorisé dans le cadre de la certification des établissements de santé. L’impact individuel du bon usage est majeur, tout comme l’impact collectif dans un contexte de résistance croissante aux antifongiques et d’éco-conception des soins.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt au regard du contenu de l’article.

Remerciements

Nous remercions le groupe régional pour le bon usage des antifongiques (Gréba) et l’Omedit Auvergne-Rhône-Alpes qui permettent de répondre aux enjeux du bon usage des antifongiques.

Références

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