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Traitement et pr�vention
En m�decine humaine, les tuberculines sont principalement destin�es aux fins de diagnostic de la tuberculose, aux �tudes �pid�miologiques, y compris pour la d�tection de sensibilisation non sp�cifique, aux �preuves tuberculiniques en vue de la vaccination par le B.C.G., aux contr�les de l'hypersensibilit� retard�e induite par le vaccin B.C.G. et aux contr�les de souches vaccinales.
L'intradermo-r�action
Depuis le retrait de la tuberculine IP 48 � 10 Unit�s internationales de la
distribution en France, la seule tuberculine pour utilisation par voie
intradermique est la tuberculine purifi�e lyophilis�e M�rieux. Il s'agit
d'une tuberculine D.P.P. (pour d�riv� prot�inique purifi�), titrant l0 Unit�s
internationales par dose de 0,1 ml, lyophilis�e, et pr�par�e � partir de 3
souches de Mycobacterium tuberculosis et 1 souche de Mycobacterium
bovis.
La technique de l'intradermo-r�action consiste en l'injection de 0, l ml de
tuberculine M�rieux soit une dose de l0 UI, par voie intradermique stricte, �
la face ant�rieure de l'avant-bras. Les r�sultats sont lus � la 72�me heure,
exprim�s en diam�tre d'induration en mm et le seuil de positivit� est de 5
mm. Il ne faut pas confondre rougeur et induration qui se d�limite � la
palpation dans le sens transversal, le diam�tre le plus grand �tant mesur�
avec une r�glette souple.
Les �tudes r�centes [l] effectu�es � la demande du producteur et de la D.G.S. ont �t� men�es pour comparer ce produit avec le produit de r�f�rence O.M.S., la tuberculine RT 23 plus Tween a 2 unit�s tuberculiniques. Ces �tudes ont montr� que la tuberculine M�rieux est plus r�actog�ne que la tuberculine de r�f�rence, que le diam�tre moyen d'induration est plus important et le pourcentage de personnes � r�action n�gative (< 5 mm d'induration) plus faible avec la tuberculine M�rieux qu'avec la tuberculine RT 23.
Hernandez [2] a d�crit des r�actions exacerb�es � la tuberculine dans une population hospitali�re en �voquant pour les expliquer le r�le possible de cette tuberculine, la r�p�tition annuelle des I.D.R. dans cette population, la pr�sence de mycobact�ries atypiques ou la vie � l'h�pital. Il faut noter que ces r�actions exacerb�es (> 20 mm) observ�es chez 12% des personnes test�es, ne correspondaient pas � des tuberculoses-maladies. Les �tudes effet-doses, non encore publi�es, men�es � la suite, ont montr� qu'il n'�tait gu�re possible d'identifier un dosage correspondant exactement aux performances de la tuberculine de r�f�rence.
Une pr�sentation sp�ciale de tuberculine pour multipunctures existe �galement en France. La concentration est de 300 000 UI par ml et le dispositif est constitu� d'une bague h�riss�e de 9 pointes recouvertes d'un tubule contenant 0,05 ml de tuberculine. La lecture s'effectue aussi � la 72�me heure et se fait de fa�on semi-quantitative en croix, ou en mm, le seuil de positivit� est de 2 mm pour le producteur, mais devrait �tre revu, pour �tre port� � 4 mm si l'on veut obtenir une correspondance meilleure avec les tests intradermiques.
L'�valuation de ce dispositif montre des r�sultats disparates. Aucune �tude r�cente n'a �t� men�e pour comparer les r�sultats avec ceux des intradermo-r�actions � la tuberculine l0 UI. Les �tudes anciennes de Fr�our [3] montrent que tuberculine RT 23 et bague tuberculinique mesurent le m�me ph�nom�ne, avec un certain d�calage. Ce d�calage appara�t peu lorsqu'on teste des sujets tuberculeux tr�s allergiques, mais est plus sensible lorsque les r�ponses sont plus faibles et plus vari�es, comme par exemple chez des vaccin�s. Il faut noter �galement un pourcentage de 23/220 positifs � la bague et n�gatifs � l'I.D.R., contre 3 n�gatifs � la bague et positifs � l'I.D.R.
La sensibilit� de ces tests par multipunctures a �t� �valu�e entre 68 et 97 % et sa sp�cificit� entre 40 et 90 % [4]. De plus, ce test n'est pas quantitatif, la dose exacte de tuberculine introduite dans la peau ne peut pas �tre standardis�e.
Le test par multipunctures est donc largement sujet � caution, n'est admissible que chez les tout-petits enfants de moins de 2 ans, pour une d�cision de vaccination ou son contr�le, mais un r�sultat positif chez un enfant non vaccin� doit toujours �tre v�rifi� par une I.D.R. avant toute d�cision de traitement. Certains disent d'ailleurs que l'I.D.R. faite dans un second temps dans ce cas risque d'�tre d'interpr�tation difficile compte tenu de l'effet booster, qui augmente l'intensit� de la r�action en particulier dans les r�gions � forte incidence de mycobact�ries atypiques ou � forte couverture vaccinale par le B.C.G. [4].
Les autres tests tuberculiniques, timbres et autres ne doivent plus �tre utilis�s car ils sont responsables de r�sultats faussement positifs et faussement n�gatifs. Nous regrettons qu'il puisse encore s'en trouver sur le march�.
La lutte contre la tuberculose est fond�e sur le d�pistage des cas, la
prise en charge et le traitement des malades, en particulier des malades
contagieux et la vaccination par le B.C.G. Celle-ci a pour but principal de prot�ger
les jeunes enfants des formes graves de la tuberculose pr�coce, les m�ningites
tuberculeuses et les miliaires en particulier.
La vaccination par le B.C.G. est la vaccination la plus largement utilis�e dans
le monde depuis sa mise au point en 1921. Plus de trois milliards de doses ont
�t� administr�es depuis lors. Cent-soixante-douze pays dans le monde
administrent ce vaccin dans l'enfance et les taux de couverture vaccinale sont
les plus �lev�s de tous les vaccins administr�s dans le cadre du Programme �largi
de vaccination, atteignant 87 % des enfants de moins de un an selon les donn�es
de l'O.M.S. de septembre 1995 [5].
En France, la vaccination a �t� donn�e en 1994 � 80 % des enfants avant l'�ge de 2 ans (donn�es S.E.S.I. 1996). Les donn�es sur la couverture � 6 ans sont fragmentaires, mais elle d�passe les 90 %. Dans les tranches d'�ge plus �lev�es, seuls les groupes � risque sont vaccin�s et revaccin�s.
Le vaccin B.C.G. d�rive d'un isolat de Mycobacterium bovis ayant perdu sa virulence par att�nuation au moyen de 230 passages sur pomme de terre bili�e glyc�rin�e. La pr�paration initiale de Calmette et Gu�rin, mise au point en 1921, a �t� largement distribu�e dans le monde et n'a �t� modifi�e que dans ses conditions de culture. Il en r�sulte cependant de grandes variations dans les caract�ristiques des vaccins propos�s sur le march� actuel.
Le vaccin B.C.G. Pasteur intradermique est seul distribu� en France depuis
1994. La dose vaccinante, de 0,1 ml administr�e par voie intradermique,
contient de 800 000 � 3 200 000 unit�s de germes reviviscibles (particules
cultivables de bacilles vivants att�nu�s semence M�rieux d�riv�e de la
souche 1077).
Ce vaccin se pr�sente sous forme lyophilis�e, � reconstituer au moment de
l'utilisation avec un solvant, d�livr� par le producteur en m�me temps que le
vaccin sous forme de poudre.
Le vaccin sec se conserve pendant plusieurs mois au froid entre + 4 et +8 �C. Lorsqu'il est reconstitu� sous forme liquide, la dur�e de conservation est br�ve m�me s'il est maintenu au froid. L'accord n'est pas total entre les sp�cialistes du vaccin, les producteurs et l'O.M.S. sur la dur�e de conservation qui varie entre 2 et 8 heures. Il semble raisonnable de ne pas utiliser un vaccin reconstitu� depuis plus de 4 heures et en tous cas jamais d'un jour sur l'autre. Le vaccin B.C.G. pr�sente en plus la particularit� d'�tre sensible � la lumi�re, tant sous forme lyophilis�e que sous forme reconstitu�e. La viabilit� diminue apr�s 2 heures d'exposition � la lumi�re du jour lorsque le vaccin est reconstitu� et apr�s 8 heures lorsqu'il est lyophilis� [6]. Il est indispensable de le prot�ger de la lumi�re et de le maintenir � l'obscurit�. Le flacon contenant le lyophilisat est d'ailleurs teint� en brun, pour le prot�ger des rayons lumineux.
La vaccination est r�alis�e gr�ce � une injection intradermique d'une dose de vaccin, g�n�ralement sous le volume de 0,1 ml. Elle provoque une papule d�color�e, avec aspect en peau d'orange de 7 � 8 mm de diam�tre. Pour la vaccination de l'enfant de moins de un an, il est recommand� d'injecter une demi-dose, soit un volume deux fois moindre de vaccin (0,05 ml).
Il faut noter qu'il n'existe pas de pr�sentation unidose de ce vaccin : le plus petit volume disponible correspond au flacon de 10 doses que l'on doit utiliser m�me si l'on n'a qu'un seul enfant � vacciner. Bien �videmment, le volume � injecter est toujours de 0,1 ou 0,05 ml quel que soit le volume du flacon.
Le mat�riel � utiliser comprend une seringue pour injection intradermique de 1 ml subdivis�e en centi�mes. Ces seringues sont r�serv�es aux injections de B.C.G. et de tuberculine et permettent une pr�cision optimale du volume de liquide inject�. Les aiguilles pour injection intradermique sont courtes (10 mm), fines (0,45 mm de diam�tre) ou 26G 3/8 dans les caract�ristiques anglo-saxonnes et � biseau court.
Le site recommand� pour la vaccination est la face externe du tiers moyen du bras gauche. Il faut garder en m�moire qu'une complication � type d'ad�nite peut toujours survenir, dans le territoire ganglionnaire correspondant au site de l'injection. Une ad�nite survenant apr�s injection faite � la partie sup�rieure du bras peut survenir dans la r�gion sus-claviculaire. Apr�s injection au tiers moyen du bras, les ad�nites apparaissent au creux axillaire et une cicatrice apr�s suppuration est moins inesth�tique.
Les suites normales de la vaccination sont g�n�ralement simples. La papule vaccinale provoqu�e par l'injection intradermique dispara�t en 30 minutes. Aucune �l�vation thermique ni modification de l'�tat g�n�ral ne sont observ�es. Au bout de 2 � 4 semaines appara�t un petit nodule qui peut s'ulc�rer, suppurer puis s'ass�cher en laissant la place � une cicatrice gaufr�e, d�pigment�e, ind�l�bile, observ�e dans 80 � 95 % des cas dans l'ann�e qui suit la vaccination.
La r�action d'hypersensibilit� retard�e
Bien qu'il n'y ait pas de parall�lisme d�montr� entre le pouvoir protecteur du vaccin B.C.G. et l'hypersensibilit� retard�e � la tuberculine qu'il a induite, on n'en mesure pas moins traditionnellement les r�actions tuberculiniques post-vaccinales. Le contr�le se fait gr�ce � un test tuberculinique, effectu� au moins 3 mois apr�s la vaccination, par voie intradermique, avec 10 UI de tuberculine P.P.D. Le r�sultat est lu � la 72�me heure et exprim� en diam�tre d'induration mesur� en mm. Le diam�tre moyen d'induration varie en fonction de l'�ge � la vaccination, il est par exemple de 9,6 mm apr�s vaccination pendant le premier mois de vie et 12 mm apr�s vaccination ente 1 et 11 [7]. Il atteint 15 mm lorsque la vaccination est faite apr�s l'�ge de 6 ans.
La vaccination par multipuncture
La France dispose �galement d'un vaccin tuberculeux att�nu� sous forme d'une suspension pour multipunctures, commercialis� sous le nom de Monovax. Il s'agit d'un applicateur h�riss� de 9 pointes, recouvertes d'un capuchon contenant du vaccin liquide. La dur�e de validit� de ce vaccin, conserv� entre + 4 et + 8 �C, est d'environ un mois et elle doit �tre v�rifi�e avant utilisation. La concentration en germes est comprise ente 50 et 250 millions par dose. La technique de vaccination est la suivante : on agite l'applicateur, on enl�ve le tubule servant de capuchon et on r�partit sur la peau le vaccin liquide en autant de sites espac�s d'un cm que d'impacts n�cessaires en fonction de l'�ge de l'enfant. En effet, la quantit� introduite dans l'organisme est variable, le producteur recommandant d'augmenter le nombre d'impacts avec l'�ge, 2 chez l'enfant de moins de six mois, 3 de 6 � 30 mois et 4 jusqu'� 10 ans. On appuie fortement les pointes de l'applicateur � travers les gouttes r�parties sur le bras. On laisse ensuite en contact quelques minutes et on recouvre d'un pansement sec � maintenir 24 heures en place.
Plusieurs �tudes ont montr� que la r�action d'hypersensibilit� retard�e apr�s administration de ce vaccin �tait inf�rieure � celle obtenue apr�s vaccination par voie intradermique, avec des variations �galement plus importantes. Une �tude r�cente men�e dans le Val-de-Marne a montr� que l'I.D.R. �tait positive (induration �gale ou sup�rieure � 5 mm de diam�tre) chez 95 % des enfants vaccin�s par voie intradermique, contre 75 % chez ceux vaccin�s par multipuncture [8].
Compte tenu de ces r�sultats, la vaccination par multipuncture n'est pas recommand�e, et n'est provisoirement accept�e que pour les enfants de moins de 2 ans, o� la pratique de l'intradermo-r�action est consid�r� comme impossible par bon nombre de praticiens.
Efficacit�
Bien que ce vaccin soit administr� chaque ann�e � plus de 100 millions
d'enfants de moins d'un an dans le monde, la controverse � propos de son
efficacit� n'a jamais cess� depuis le d�but de son utilisation. Cette
controverse est bas�e sur les r�sultats disparates des �tudes relatives �
son efficacit� et son efficience et aussi en raison de ses r�actions
secondaires.
Les �tudes cliniques d'efficacit� organis�es avant 1968 ont montr� des taux
de protection compris entre 0 et 80 %. Un important essai r�alis� �
Chingleput en Inde, incluant plus de 200 000 personnes, n'a pas montr� d'effet
protecteur [9]. L'inad�quation du protocole avec
la mesure de la protection conf�r�e par le B.C.G. chez les enfants ainsi qu'un
taux �lev� d'infections � mycobact�ries atypiques ont �t� les principaux
arguments �voqu�s pour expliquer ces r�sultats d�cevants.
Les �tudes cas-t�moins men�es dans la derni�re d�cennie ont abouti � des r�sultats en termes de pouvoir protecteur variant entre 2 et 83% pour toutes formes de tuberculose confondues et entre 58 % et 100 % pour les m�ningites et les miliaires chez l'enfant.
Deux m�ta-analyses des �tudes mesurant l'efficacit� clinique du B.C.G. ont �t� publi�es r�cemment. Celle effectu�e par Colditz et coll. [10], � partir de 1 264 articles ou r�sum�s, conclut � une efficacit� protectrice du B.C.G. importante dans les pays o� le risque annuel d'infection est �lev�. La vaccination des nouveau-n�s et des nourrissons r�duit le risque de tuberculose de 50 % en moyenne. Les taux de protection sont plus �lev�s pour les formes diss�min�es (64 % pour les m�ningites, 78 % pour toutes formes diss�min�es).
Des r�sultats similaires quant � l'efficacit� du B.C.G. en fonction de la localisation de la maladie ont �t� retrouv�s dans la seconde meta-analyse effectu�e par l'�quipe de Rodriguez et coll. [11] : l'efficacit� contre les m�ningites et les miliaires tuberculeuses a �t� estim�e � 86 % (�tudes de cohortes) et 75 % (�tudes cas-t�moins). Il n'a pas �t� possible aux auteurs d'estimer le pouvoir protecteur du B.C.G. contre les formes pulmonaires, de par la trop grande h�t�rog�n�it� des r�sultats des diff�rentes �tudes.
Ainsi de nombreuses �tudes r�centes s'accordent sur l'efficacit� du B.C.G.
administr� � la naissance pour �viter les localisations extra-pulmonaires de
la tuberculose et en particulier les m�ningites tuberculeuses, fr�quentes chez
l'enfant. En France, le pouvoir protecteur contre cette derni�re forme de
tuberculoses a �t� estim� � 87 % [12].
En revanche, les analyses men�es � ce jour ne permettent pas de conclure de
mani�re d�finitive quant au pouvoir protecteur du B.C.G. sur les formes
pulmonaires de tuberculose de l'adolescent et de l'adulte. De plus, l'efficacit�
de la revaccination reste tr�s largement discut�e.
Les effets secondaires bien que rares peuvent �tre graves. Le plus banal est l'ad�nite dans le territoire ganglionnaire drainant le site de la vaccination. Elle survient avec une fr�quence plus importante chez le jeune enfant, elle peut rester latente ou �voluer vers la suppuration qui ne justifie ni un geste invasif (ponction) ni un traitement par voie g�n�rale. Il faut noter qu'il n'existe pas de syst�me de surveillance r�gulier de ces incidents en France.
Plus rarement surviennent des complications � type d'ost�ite. Elles ont �t�
surtout d�crites dans les pays scandinaves et paraissaient li�es � la souche
G�teborg. L'incidence de telles complications variait entre 1971 et 1978 de 15
� 73 pour 100 000 vaccin�s [13].
Exceptionnellement, de tels accidents ont �t� d�crits apr�s vaccination en
France avec la souche Pasteur.
Enfin la complication la plus grave est la g�n�ralisation de l'infection par
le B.C.G. qui survient surtout chez les personnes immunod�prim�s. Le
traitement d'une telle complication par des antituberculeux am�ne la gu�rison
de l'infection, mais le d�ficit immunitaire continue d'�voluer.
Le risque principal est actuellement li� au d�ficit en cellules T
secondaire � l'infection par le V.I.H. Une �tude r�cente ainsi qu'une revue
de la litt�rature a confirm� l'absence d'effets secondaires graves chez les
enfants infect�s et vaccin�s � la naissance et donc asymptomatiques, le d�ficit
immunitaire se manifestant rarement avant plusieurs mois chez les enfants infect�s
� la naissance [14].
La recommandation de ne pas vacciner d'embl�e les enfants n�s de m�res infect�es
par le V.I.H.. et d'attendre d'�tre certain que l'enfant n'est pas lui-m�me
infect� reste de mise [15].
En revanche, �tant donn� le risque d'infection g�n�ralis�e � B.C.G. chez
les malades souffrant de Sida, l'O.M.S. recommande de ne pas administrer ce
vaccin aux nourrissons pr�sentant un Sida symptomatique [16].
La plupart des pays du monde utilisent la vaccination B.C.G. Cependant,
certains ne l'ont jamais pratiqu�e ou ont arr�t� de le faire. Le B.C.G. n'a
jamais �t� recommand� aux Etats-Unis d'Am�rique. Cette politique a �t� r�affirm�e
tout r�cemment : en avril 1996, une d�claration conjointe du Comit�
consultatif pour l'�limination de la tuberculose et du Comit� consultatif sur
les pratiques vaccinales a pr�cis� qu'il n'y avait pas d'indication pour la
vaccination de routine par le B.C.G. aux Etats-Unis [17].
S'il est actuellement reconnu que la vaccination par le B.C.G. prot�ge les
jeunes enfants contre les formes graves de tuberculose, l'O.M.S. recommande,
dans les pays � incidence �lev�e de tuberculose de vacciner une fois, le plus
rapidement possible apr�s la naissance et de se limiter � une seule
vaccination par sujet, sans aucun contr�le tuberculinique ult�rieur [18].
En Europe, les politiques de vaccination par le B.C.G. sont tr�s vari�es [19]. Certains pays n'utilisent pas ou plus le B.C.G., d'autres proposent la vaccination seulement aux enfants "� risque", d'autres enfin vaccinent toute une cohorte d'enfants, � la naissance ou � 12 ans. Certains pays consid�rent que la positivit� des r�actions tuberculiniques post-vaccinales est un garant de protection. Ces pays ont tendance � r�p�ter les r�actions tuberculiniques et revacciner d�s que celles-ci se n�gativent.
L'Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires a pr�cis� r�cemment les conditions dans lesquelles les pays pouvaient envisager d'arr�ter la vaccination par le B.C.G. [20]. Une surveillance �pid�miologique rigoureuse permettant de suivre l'importance de la tuberculose est n�cessaire. La deuxi�me condition est que les cas contagieux puissent �tre trait�s correctement et la troisi�me que l'incidence des infections par le virus de l'immunod�ficience humaine et le Sida ne soient pas trop importante et ne modifie pas trop profond�ment le profil �pid�miologique de la tuberculose. Dans ces conditions, un pays o� le risque annuel infectieux est inf�rieur � 0,l %, o� l'incidence des tuberculoses pulmonaires � expectoration positive est inf�rieure � 5 cas pour 100 000 habitants, o� l'incidence des m�ningites tuberculeuses chez les enfants de moins de 5 ans est inf�rieure � un cas pour 10 millions d'habitants, peut envisager de cesser la vaccination syst�matique.
En France, la politique vaccinale est d�finie par l'article L. 217 du Code
de la sant� publique, la liste des personnes assujetties � la vaccination
obligatoire par le B.C.G. est fix�e par le d�cret n� 96-775 du 5 septembre
1996 (en annexe).
La vaccination dispens�e dans les services de vaccination de la population
civile est gratuite. Les dispensaires antituberculeux et les services de
vaccination de la population civile par le vaccin antituberculeux sont sous la
responsabilit� du Conseil g�n�ral.
R�f�rences bibliographiques
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